Berserker-Lepra-Bakterien mutieren wild dazu extrem arzneimittelresistent werden

Vergrößern / “Brah, verlangsamt deine Rolle! “Aus einem Manuskript des frühen medizinischen Schriftstellers Roger von Salerno (um 1200). Getty | Hulton-Archiv

Ein altes Bakterium, das dafür bekannt ist, es zu zerstören und zu entstellen Die Opfer haben es sich zur Aufgabe gemacht, ihr eigenes Genom zu verwüsten Laut einer neuen Studie soll der Killer-Status erhalten bleiben.

Arran Reeve, suffering from leprosy, circa 1886.Vergrößern / Arran Reeve, an Lepra erkrankt, um 1886.Pierre Arents Stämme von Mycobacterium leprae – das Hauptbakterium dahinter Lepra * – hypermutieren und werden extrem arzneimittelresistent. Die Forscher machten die alarmierende Entdeckung in einer Umfrage von 154 M. Lepra-Genome aus 25 Ländern gesammelt. Die Umfrage veröffentlicht kürzlich in Nature Communications, bietet einen seltenen genetischen Einblick in das uralte und doch kryptische Bakterium, das immer noch zu verursachen vermag Jährlich 200.000 neue Fälle weltweit.

Das internationale Forscherteam unter der Leitung von Stewart Cole von die Ecole Polytechnique Fédérale de Lausanne in der Schweiz, zur Kenntnis genommen dass der hypermutierende Zustand „wahrscheinlich die Entstehung von Drogen begünstigt Widerstand. “Aber es gibt einen Haken. Denn M. leprae hat schon einen prägnantes Genom, es könnte auch “schädlich und letztlich sein tödlich “, schreiben er und sein Team. Grundsätzlich ist die Mutation aufgedreht Diese Rate könnte Gene, die für das Überleben unerlässlich sind, zufällig schädigen.

Der genetische Einblick in die globalen Aufgaben von M. leprae-Stämmen ist eine seltene Gelegenheit, trotz der langen Geschichte des Bakteriums mit Menschen. Lepra ist wahrscheinlich schon in der Eisenzeit aufgetreten (1200-600 v. Chr.) Und hat uns seitdem geplagt. Im Jahr 1873 Arzt Gerhard Henrik Armauer Hansen war der erste, der Bakterien mit dem Virus in Verbindung brachte Krankheit. Das berichtete er, als er Wasser auf menschliche Zellen tropfte Aus einem Lepraknoten herausgekratzt, platzten „stabförmige Körper“ heraus. Jene stabförmige Körper waren M. leprae, und die Beobachtung war die erste Zeit in der Geschichte, in der ein Bakterium mit einer chronischen Krankheit in Verbindung gebracht wurde. Hansens Entdeckung lieferte den anderen Namen für Lepra, Hansens Krankheit.

Verwirrende Pest

Noch mehr als ein Jahrhundert später ist relativ wenig bekannt über Lepra. Das Bakterium ist extrem schwer zu untersuchen wegen seiner einzigartigen biologie: es wächst frustrierend langsam, lebt innerhalb von Zellen und überträgt kryptisch. Als solche haben Wissenschaftler noch herauszufinden, wie man M. leprae alleine in Labors wachsen lässt, wie genau Es verursacht Krankheiten, warum es von einigen Antibiotika abgetötet wird und wie es bewegt sich herum. Es bleibt eine Bedrohung für die öffentliche Gesundheit in Südamerika, Afrika, Süd- und Südostasien und Mikronesien, wo es infiziert etwa 200.000 pro Jahr.

Wenn es Leute ansteckt, wissen Forscher, dass es normalerweise ist nimmt Wohnsitz in peripheren Nervenzellen. Einige Hinweise schlägt vor, dass M. leprae die Zellen in eine “stammzellenähnliche” Form umprogrammiert. Staat sein Gebot zu tun. Die Infektion führt zu einer Entzündung, Granulome und systemische bakterielle Ausbreitung innerhalb des Patienten. Schließlich leiden die Patienten auch an Sinnesverlust, Behinderung und Verformungen. Unbehandelt kann die Infektion tödlich sein.

Bisher sind sich die Forscher nicht sicher, wie das Bakterium abzieht das aus oder wie es bei seinen Opfern ankommt. Direkte Übertragung Es wird angenommen, dass zwischen Menschen der wahrscheinlichste Fall ist, aber einige Experten haben vorgeschlagen, durch Insekten und Tiere zu verbreiten. M. leprae ist Es ist bekannt, dass sie Mäuse, Gürteltiere, rote Eichhörnchen und einige nicht menschliche Tiere infizieren Primaten.

In der Vergangenheit konnten Forscher nur so genug M. leprae bekommen für genetische Studien war es, Mäuse und Gürteltiere im Labor zu infizieren – dann warte ein Jahr. M. leprae braucht 14 Tage, um eine Generation zu durchlaufen. Im Gegensatz dazu kann E. coli dies in 20 Minuten tun. Das langsame Wachstum, zusammen mit seiner intrazellulären Residenz machen extrahierenM. Leprae aus menschlichem Gewebe unglaublich schwer.

Aber für die neue Studie kamen Cole und Kollegen um die Ecke Problem. Sie arbeiteten einen Weg aus und optimierten ihn, um M. leprae zu isolieren aus Stanzbiopsien von menschlichem Gewebe. Der Trick war, das zu stören Menschliche Zellen bauen zuerst die menschliche DNA ab und versuchen dann, die DNA zu zerbrechen Bakterien und sammeln so viel bakterielle DNA wie möglich.

Verformte DNA

Das Team analysierte M. leprae-Genome aus 147 menschlichen Proben, sechs Eichhörnchen und ein Gürteltier aus der ganzen Welt (siehe Diagramm). Alle Proben stammten von natürlichen Infektionen. Die Forscher sah sich an, wie die Stämme zueinander in Beziehung standen, wie sie aussahen zu entwickeln, und Mutationen im Zusammenhang mit Arzneimittelresistenz.

Aus ihrer Verwandtschaftsanalyse stellten die Forscher fest, dass die Stämme der ältesten Linie in ihren Sammlungen waren aus Ostasien. Dies stimmt mit früheren Arbeiten überein Lepra stammte aus Eurasien und verbreitete sich entlang der menschlichen Migration Routen nach Afrika und Amerika.

Aber die Forscher stellten fest, acht Stämme, die hypermutiert wurden, die von fünf verschiedenen Subtypen des Bakteriums stammten. Diese Hypermutanten enthielten während ihrer gesamten Dauer eine große Anzahl von Mutationen Genom. Sie hatten auch alle gebrochenen Versionen eines Gens, das normalerweise würde es den Bakterien ermöglichen, DNA-Sequenzfehler zu korrigieren und zu korrigieren, das erklärt die Hypermutation.

Geografische Verteilung der dabei verwendeten M. leprae-Proben Studie. Die Weltkarte zeigt die Anzahl der registrierten Fälle von Lepra pro 10.000 Einwohner (Prävalenzraten) im Jahr 2015, wie von der Weltgesundheitsorganisation. A. Benjak et al.

Zeitleiste der Lepra-Behandlung und Entstehung von Arzneimittelresistenzen in den XDR-Stämmen. Mutierte Gene, die Resistenzen gegen die entsprechende Medikamente sind rot dargestellt. Die Pfeile erstrecken sich vom Beginn an Krankheit bis zum Ende der Behandlung. Horizontale Linien zeigen den Zeitraum wenn ein Medikament gegeben wurde. Gepunktete Linien bedeuten unregelmäßige Behandlung. NOCKEN Chloramphenicol, CLO-Clofazimin, DDS-Dapson, DPT-Thiambutosin (Diphenylthioharnstoff), ETO-Ethionamid, INH-Isoniazid, KAN-Kanamycin, LVX-Levofloxacin, MIN-Minocyclin, OFX-Ofloxacin, PTO-Protionamid, RIF-Rifampicin, SMP-Sulfamethoxypyridazin, SPX-Sparfloxacin, STR Streptomycin und TZA-Thiozamin. A. Benjak et al.

Das Team stellte auch die schrittweise Entwicklung von Antibiotika fest Resistenz, insbesondere bei einigen Hypermutanten. Seit der In den 1980er Jahren wurde Lepra mit einer Kombination von zwei bis drei behandelt Antibiotika, typischerweise Rifampicin, Dapson und Clofazimin Es ist unklar, wie Clofazimin M. leprae tötet. Vorher Ärzte verschrieben manchmal einzelne Antibiotika.

Für mehrere Stämme, die gegen drei oder mehr Medikamente resistent waren (weitgehend arzneimittelresistent oder XDR-Stämme), sahen die Forscher zurück in die Krankenakten der Patienten, von denen Ärzte isolierte die Stämme. Die Forscher stellten fest, dass in mehreren Fällen Der XDR-Stamm infiziert Patienten über Jahrzehnte hinweg mit Resistenzen gegen Es wurden einzelne Medikamente ausprobiert, die nacheinander entwickelt wurden, als neue Medikamente ausprobiert wurden.

“Arzneimittelresistenz ist alarmierend für die Kontrolle der Lepra”, so die Autoren Hinweis. Und ihre neue Studie hat möglicherweise völlig neue Mutationen ausgegraben Bakterielle Resistenz gegen Medikamente in bisher nicht gekannter Weise herstellen.

„Unsere Entdeckung dieser Mutationen … sollte uns weiter ermutigen Experimentieren, um ihre wahre Rolle festzustellen und Beitrag zur Antibiotikaresistenz “, so die Autoren daraus schließen.

* Ein zweites Leprabakterium, Mycobacterium lepromatosis, war entdeckt im Jahr 2008 und wurde gefunden, rote Eichhörnchen und infizieren Menschen.

Nature Communications, 2018. DOI: 10.1038 / s41467-017-02576-z (Über DOIs).

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